Hồ Nguyên Trừng, trước để họ Lê, người huyện Vĩnh Phúc, lộ Thanh Hoa (nay thuộc tỉnh Thanh Hóa).[3] Ông là con trai cả của Lê Quý Ly và là anh của Lê Hán Thương cùng Lê Thánh Ngâu. Mẹ ông có thể là một người thiếp, vì vợ cả của Quý Ly là Huy Ninh Công chúa Trần thị chỉ sinh một nam một nữ, đó là Hán Thương và Thánh Ngâu. Trong tập Nam Ông mộng lục ông có nói ngoại tổ phụ tên Nguyễn Thánh Huấn (阮聖訓), vốn là một người rất hay thơ đời Trần, nên mẹ của ông có lẽ là Nguyễn Phu nhân. Tuy nhiên, câu viết trong bài là "Trừng thái phụ chi ngoại tổ viết: Nguyễn Công",[4] có lẽ chưa chắc ngoại tổ phụ của Trừng họ Nguyễn, mà là ngoại tổ của ông nội Trừng mới là họ Nguyễn (còn tồn nghi vấn).

Từ thời vua Trần Nghệ Tông (giữ ngôi 1370 – 1372, Thượng hoàng 1372 – 1394), Lê Quý Ly là em họ bên ngoại của nhà vua, nên được cất nhắc làm quan. Lê Quý Ly thăng tiến rất nhanh, đến năm 1387 được bổ làm Đồng bình chương sự, tức Tể tướng. Được sự tin tưởng và chống lưng của Thượng hoàng Trần Nghệ Tông, Lê Quý Ly nắm quyền lực gần như tuyệt đối; các tôn thất và quan lại trung thành với triều Trần đã nhiều lần làm chính biến nhằm lật đổ Lê Quý Ly, nhưng đều thất bại và nhiều người bị giết, trong đó có vua Trần Phế Đế.

Sau khi giết Trần Phế Đế năm 1388, Thượng hoàng Nghệ Tông lập con út là Chiêu Định vương Ngung lên ngôi, tức vua Trần Thuận Tông. Lê Quý Ly tiếp tục nắm quyền quyết định trong triều. Tháng 11 âm lịch năm 1394, triều đình bỏ cơ quan Đăng văn kiểm pháp viện, đặt Thượng lâm tự, bổ Lê Nguyên Trừng làm Phán tự sự. Tháng 12 âm lịch năm này, Thượng hoàng chết. Năm 1395, Lê Quý Ly ép Thuận Tông phong mình làm Nhập nội Phụ chính Thái sư bình chương quân quốc trọng sự, Tuyên Trung Vệ quốc đại vương, đeo lân phù vàng.[5]

Năm 1399, Lê Quý Ly giết vua Trần Thuận Tông, lập Thái tử An 3 tuổi lên thay, tức Trần Thiếu Đế. Tháng 6 âm lịch năm này, Quý Ly tự phong làm Quốc tổ Chương Hoàng, mặc áo màu bồ hoàng, ra vào cung Nhân Thọ có 12 chiếc lọng vàng, theo lệ của thái tử. Quý Ly phong con trưởng là Nguyên Trừng làm Tư đồ, con thứ là Hán Thương làm Nhiếp thái phó.[6]

Mùa xuân năm 1400, dù vua Trần Thiếu Đế còn tại ngôi, Lê Quý Ly lập con thứ là Lê Hán Thương làm Thái tử, đây là một bước quan trọng trong quá trình thâu tóm ngôi vua của Quý Ly.

Theo Đại Việt sử ký toàn thư, tuy Lê Nguyên Trừng là con cả nhưng mẹ không phải Huy Ninh Công chúa, mà Hán Thương lại là con của công chúa, nên Quý Ly muốn chọn Hán Thương làm thái tử, nhưng ý mãi chưa quyết, mới mượn cái nghiên đá mà nói rằng: "Thử nhất quyển kỳ thạch, hữu thì vi vân vũ dĩ nhuận sinh dân" (Hòn đá lạ bằng nắm tay này, có lúc làm mây làm mưa để nhuần thấm sinh dân), bảo con trưởng là Trừng đối lại để xem chí hướng ra sao.[7] Trừng đối lại rằng: "Giá tam thốn tiểu tùng, tha nhật tác đống tác lương dĩ phù xã tắc" (Cây thông nhỏ mới ba tấc kia, ngày sau làm rường cột để chống nâng xã tắc). Bấy giờ, Lê Quý Ly ý mới quyết định.[7]

Ngày 28 tháng 2 âm lịch năm 1400, Lê Quý Ly bức Trần Thiếu Đế nhường ngôi. Lê Quý Ly đổi sang họ Hồ, lên ngôi Hoàng đế, lấy niên hiệu Thánh Nguyên, đổi tên nước thành Đại Ngu. Nhà Hồ thành lập. Không lâu sau, nhà vua phong Hồ Nguyên Trừng làm Tả Tướng quốc (左相國), tước hiệu Vệ vương (衞王).[8]

Tháng 12 âm lịch năm 1401, Hồ Quý Ly nhường ngôi cho Thái tử Hồ Hán Thương. Hán Thương lên ngôi Hoàng đế, tôn vua cha làm Thái thượng hoàng. Hồ Nguyên Trừng tiếp tục làm Tả Tướng quốc, cùng chú là Hữu Tướng quốc Hồ Quý Tỳ coi việc nước.

Theo Minh thực lục, toàn tước vị của Hồ Nguyên Trừng khi bị bắt là: Thôi Thành Thủ Chánh Dực Tán Hoằng Hóa công thần, Vân Truân Trấn Kiêm Quy Hóa Trấn Gia Hưng đẳng Trấn Chư quân sự Tiết Độ đại sứ, Thao Giang Quản nội Quan sát xử Trí đẳng sử, Sử Trì Tiết Vân Truân Quy Hóa Gia Hưng Đẳng Trấn Chư quân sự, Lĩnh Đông Lộ Thiên Trường Phủ Lộ Đại Đô đốc phủ, Đặc tiến, Khai phủ nghi đồng tam ti, Nhập nội Kiểm giáo, Tả tướng quốc, Bình chương quân quốc sự, Tứ Kim Ngư Đại, Thượng trụ quốc, Vệ Quốc Đại Vương.[9][10]